Powstanie Domu wiąże historię z biskupem Łętowskim. Wrażliwy na los zaniedbanych oraz często porzucanych dzieci, w 1876 r. zwrócił się do działającego od 1846 r. Komitetu Ochron z propozycją utworzenia na Kazimierzu ochronki. Przekazał na ten cel znaczną kwotę, zastrzegając, że opiekę nad nią obejmą Siostry Miłosierdzia. Rada Prowicji zaakceptowała projekt w dniu 17 czerwca 1867 roku. Jego realizacja spotkała się jednak z oporem Ojców Augustianów, w których zabudowaniach otwaro ochronkę. Dlatego w 1874 roku znaleziono nowe miejsce dla ochronki. 
Cena domu przy ul. Piekarskiej była wysoka. Z pomocą przyszła księżna Marcelina Czartoryska, kupując połowę posesji na cele miłosierne. Budowę nowego domu rozpoczęto w 1875 r., a ukończono w 1876r.
Uroczystego otwarcia i poświęcenia budynku dokonał 4 lipca 1876 r. J.E. ksiądz Kardynał Albin Dunajewski. W uroczystościach wziął udział także dr Zyblikiewicz - prezydent Krakowa. Z czasem okazało się, że budynek jest za mały i nie może pomieścić wszystkich potrzebujących. Siostry spotykały głodne i zziębnięte dzieci, którym mogły pomóc jedynie przez wydawanie ciepłych posiłków. Zarówno ówczesna wizytatorka s. Talbot jak i księżna Marcelina, dostrzegały naglącą potrzebę niesienia pomocy ubogim dzieciom. W 1882 r. księżna Ogińska przekazała pokaźną sumę na budowę domu dla sierot. Prace zakończono w 1884 r. Rok później prezydent Szlachtowski zwrócił się do Zgromadzenia Sióstr Miłosierdzia, by do swoich domówy wychowawczych przyjmowały opuszczone dzieci, nad którymi miasto miało sprawować opiekę. W 1886 r. siostry przyjęły dzieci porzucone ze zlikwidowanego oddziału szpitala św. Łazarza. W 1887 r. z kolejną prośbą zwrócił się Komitet Towarzystwa Dobroczynności.
Dzieci początkowo uczęszczały do jednoklasowej szkoły, następnie do miejskiej szkoły prania i prasowania. Część dzieci kończyło czteroklasową szkołę domową z uzupełniającą piątą klasą robót ręcznych, szycia i haftu.
Po ukończeniu szkoły istniała możliwość zatrudnienia w „Domu Pracy”, co stwarzało wychowankom warunki do samodzielnego życia.
Od samego początku dom istniał głównie dzięki pomocy osób dobrej woli oraz subwencji Wydziału Krajowego, Rady Miasta Krakowa, Rady Opiekuńczej.
Zakład wychowawczy funcjonował pod opieką Sióstr do dnia 14 marca 1952 r. Zarządzeniem Komisji Prezydium Wojewódzkiej Rady Narodowej w Krakowie, został przejęty przez Państwo, bez podania podstawy prawnej. Od tego dnia aż do 1 stycznia 1998 placówka funkcjonowała pod nazwą Państwowy Dom Dziecka nr 5.